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重磅!全球首个口服 GLP-1 降糖药索马鲁肽 FDA 获批
发布时间:2019-11-30 18:23:58 来源:未知 阅读量:3429

9月20日,美国食品和药物管理局正式批准rybelsus(口服索马鲁肽)上市,用于饮食和锻炼相结合,以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

fda官方网站截图

今天,边肖将带你回顾glp-1降血糖药物的发展,以及口服生长激素的上市为什么会引起这种感觉。

胰高血糖素样肽-1(glp-1)是回肠内分泌细胞分泌的脑肠肽。它刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,增加胰岛素敏感性,刺激胰岛β细胞增殖,并通过作用于glp-1受体抑制其凋亡,从而促进葡萄糖代谢。

此外,它还能延缓胃肠排空和抑制食欲,从而在一定程度上控制糖的摄入。正常情况下,人体内的glp-1会被葡萄糖刺激并在进食后分泌,但很快会被二肽基酶-4(dpp-4)降解,其中一些会通过肾脏排出体外。

研究表明glp-1除了控制血糖外还有很多好处。

它可以减少肝糖原的分解,增加肝糖的摄入和肝糖原的合成,增加肝脏脂肪的分解,促进游离脂肪酸的合成。它能增加心输出量,降低高血压,保护心肌。它能保护和滋养神经,增强认知功能,减少神经源性休克和抑郁的发生。

研究表明,2型糖尿病患者glp-1的分泌水平明显降低,glp-1特殊的血糖控制机制使glp-1成为2型糖尿病患者血糖控制的新思路。

然而,如何解决glp-1的快速降解并延长其半衰期已成为科学家面临的最大问题。

当然,有两个想法。一种是开发ddp-4抑制剂,另一种是开发具有长半衰期的glp-1类似物以延长其生物效应。

第一代dpp-4抑制剂西格列汀于2006年获准上市。

通过寻找动物来源的glp-1类似物,研究人员在蜥蜴毒素中发现了glp-1类似物,艾塞那肽应运而生。然而,由于非同源问题,人体会产生针对它的特异性抗体,因此研究人员开始寻找转化人类glp-1的最佳方案。

Sommarutide是基于这一理念开发的产品。

在编辑glp-1氨基酸的过程中,研究人员发现,如果第8位的丙氨酸(ala8)被α-氨基异丁酸取代,不仅可以保持glp-1受体的亲和力,而且可以抵抗dpp-4的酶水解。

此外,研究人员进一步修饰脂肪酸侧链,以改善其氨基酸侧链的结构和长度,并改进脂肪酸侧链头与glp-1的连接,以增强glp-1与白蛋白的可逆结合,从而延缓其在肾脏中的清除。经过不懈努力,索马鲁肽的半衰期已达到165小时,并于2017年获准上市,成为每周注射一次的glp-1制剂。

然而,索马鲁肽因其良好的糖控制效果、相对方便的糖控制方法(每周一次,相对良好的依从性)、比胰岛素更大的安全窗口以及其在心血管和神经系统中的许多益处而非常受欢迎。

2017年,美国临床内分泌学家协会(aace)和美国内分泌学会(ace)同意将glp-1受体激动剂列为一线治疗方案之一。

Glp-1受体激动剂也被纳入2017年中国2型糖尿病防治指南,作为两种降血糖治疗方案之一。2018年,国内临床专家共同制定了glp-1受体激动剂临床应用指南。

口服药物由于携带和使用方便,一直受到大多数患者的青睐。

然而,由于索马鲁肽是一种多肽药物,为了实现口服和肠道吸收,它必须面对肠道中各种肽酶降解的挑战。

研究人员通过将索马鲁肽与小分子吸收促进剂snac相结合,形成了一种口服配方。与snac的结合使索马鲁肽在胃中完全吸收,snac的部分溶解可在胃局部形成相对较高的ph环境,从而提高索马鲁肽的溶解度,减少胃内肽酶的降解。

在通过10项开创性临床试验研究了9543名成人2型糖尿病患者后,研究人员发现口服索马鲁肽在降低糖化血红蛋白和体重减轻方面具有优势。

我们相信口服索马鲁肽的上市肯定会给2型糖尿病患者带来益处,我们也相信将会开发出更多、更方便、更长效、更便宜和更安全的药物来治疗糖尿病。

参考:

1 . https://www . FDA . gov/news-events/press-announcements/FDA-approves-first-oral-GLP-1-treatment-type-2-diabetes

2.迈尔杰。用于2型个体化治疗的glp-1受体激动剂

资料来源:临床药物使用的公开数量

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